Summary of A16z Podcast Episode: Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Podcast: A16z
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— Description —
Discover how LYTAC degraders, a groundbreaking class of drugs, have the potential to target extracellular proteins and revolutionize the field of protein degradation Explore their potential therapeutic applications in amyloid diseases like Alzheimers and Parkinsons.
Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Table of contents
Die zentralen Thesen
- Herkömmliche Arzneimittelmechanismen können das Protein nicht zu 100 % blockieren
- Degrader haben mehr Wirkungsachsen
- Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC)-Degrader wirken auf Proteine innerhalb der Zelle, neuere LYTAC-Degrader können jedoch auf Proteine im extrazellulären Raum abzielen
- Extrazelluläre Proteine sollten nun zur Liste potenzieller Ziele für die Abbaustrategie hinzugefügt werden
- Lysosomen-Targeting-Chimären-Medikamente (LYTAC) könnten in der Zukunft bei Amyloid-Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson eine therapeutische Rolle spielen
Einführung
- Lauren Richardson (@lr_bio) ist Gastgeberin der Forscherin @carolynbertozzi, um über ihre neu entwickelte Medikamentenklasse und den damit verbundenen Mechanismus zu sprechen.
- Artikel: Lysosome-Targeting Chimaeras For Degradation Of Extrazelluläre Proteine von Steven Banik, Kayvon Pedram, Simon Wisnovsky, Green Ahn, Nicholas Riley und Carolyn Bertozzi, veröffentlicht in Natur(2020).
Mechanismus konventioneller Medikamente
- Bindung an ein Ziel, normalerweise ein pathogenes Ziel oder Protein im Körper, das zur Krankheit beiträgt
- Belegungsgesteuerte Pharmakologie = Medikament bindet an das Ziel und blockiert die Funktion
- Beispielsweise bindet Ibuprofen an ein Enzym und blockiert dessen Aktivität, was wiederum den Entzündungsweg blockiert
- Einschränkung: Proteine können nicht zu 100 % blockiert werden
Vorteile von Degrader vs. Konventionelle Medikamente
- Degrader können sich an das Zielprotein binden und eliminieren, sodass Sie den Spiegel eines Zielproteins reduzieren
- Die meisten Proteine haben mehrere Funktionsdimensionen
- Wenn Sie das Protein blockieren, gibt es wahrscheinlich andere Interaktionen des Proteins, die davon nicht betroffen sind
- Wenn Sie Protein vollständig abbauen, entziehen Sie dem Protein alle Funktionen
- Degrader hat mehr Wirkungsachsen
PROTAC: Neue Medikamentenklasse
- PROTAC = Proteolyse, die auf Chimären abzielt
- Eine neue Möglichkeit, krankheitserregendes Protein auszuschalten, besteht darin, es gezielt abzubauen
- In der Natur besteht der zentrale Mechanismus für den Abbau von Proteinen in einer Zelle darin, Ubiquitinketten zu markieren, die den Abbau signalisieren
- Konzept: Aufbau eines Moleküls, das eine Lücke zwischen gezieltem Protein und der Ubiquitin-Maschinerie schließt
- Mechanismus: PROTAC kann sich an Zielproteine binden und Enzyme dorthin bringen, die Ubiquitin hinzufügen
- PROTAC aktiviert Ubiquitin und treibt den Abbau voran
- Nutzung eines endogenen Mechanismus, um auf ein breiteres Spektrum an Proteinen abzuzielen, als dies mit einem Inhibitor möglich wäre
Einschränkungen von PROTAC
- Nicht alle Proteine sind für PROTAC zugänglich
- PROTAC-Prozesse funktionieren auf Proteinen innerhalb der Zelle (Zytosol oder Zellkern)
- Aber es gibt eine ganze Welt von Proteinen außerhalb der Zelle (d. h. auf der Zelloberfläche) oder von der Zelle abgesondert und im extrazellulären Raum freigesetzt werden
- LYTAC: Lysosom zielt auf den zellulären Chimären-Signalweg und den Zellstoffwechsel ab Mechanismus
- LYTAC entstand aus der Notwendigkeit heraus, andere Mechanismen zu identifizieren, um Proteine zu erreichen, die nicht in einer Zelle vorkommen
- Die Abbaustrategie sorgt bei niedrigeren Dosen für eine stärkere Wirkung
- Die Natur nutzt den Endosomen-Lysosomen-Weg: Zellen verinnerlichen und verschlingen Moleküle aus dem extrazellulären Raum in endosomale Vesikel
- LYTAC ahmt den natürlichen Abbauweg des Endosomen-Lysosomen-Weges nach
- Mechanismus: Ein Teil bindet das Protein, das Sie abbauen möchten, der andere Teil bindet das lysosomale Rezeptorsystem
- Moleküle interagieren mit Rezeptoren und binden an ein Ziel von Interesse
- Spezifität und Affinität sind der Schlüssel
Nächste Schritte
- Extrazelluläre Proteine sollten nun zur Liste potenzieller Ziele für die Abbaustrategie hinzugefügt werden
- Die Gruppe führt derzeit Verbesserungen der LYTAC-Technologie der zweiten und dritten Generation durch
- Struktur verbessern: Neue Chemie soll besser entwickelt werden, um die beste Geometrie für das Ziel zu ermitteln
- Entwickeln Sie LYTACs aus anderen Molekülen
- Verbesserungen der Fähigkeit, über den lysosomalen Handel verschiedene Rezeptoren anzusprechen
Zukünftiger Einsatz von LYTAC-Medikamenten
- Hoffnungsvolle therapeutische Anwendungen für Krankheiten, bei denen es zur Aggregation von Proteinen in einer extrazellulären Umgebung kommt
- Der LYTAC-Ansatz kann möglicherweise Amyloid-Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson behandeln