Summary of A16z Podcast Episode: Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Podcast: A16z
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— Description —
Discover how LYTAC degraders, a groundbreaking class of drugs, have the potential to target extracellular proteins and revolutionize the field of protein degradation Explore their potential therapeutic applications in amyloid diseases like Alzheimers and Parkinsons.
Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Table of contents
Conclusiones clave
- El mecanismo farmacológico convencional no puede bloquear el 100% de las proteínas
- Los degradadores tienen más ejes de efecto.
- Los degradadores de proteólisis dirigida a quimeras (PROTAC) funcionan en proteínas dentro de la célula, pero los degradadores LYTAC más nuevos pueden apuntar a proteínas en el espacio extracelular
- Las proteínas extracelulares ahora deberían agregarse a la lista de objetivos potenciales para la estrategia de degradación.
- Los fármacos quiméricos dirigidos a lisosomas (LYTAC) pueden tener una futura terapéutica en enfermedades amiloides como el Alzheimer y el Parkinson
Introducción
- Lauren Richardson (@lr_bio) recibe a la investigadora @carolynbertozzi para hablar sobre su clase de fármacos recientemente desarrollada y el mecanismo asociado.
- Artículo: Quimeras dirigidas a lisosomas para la degradación de proteínas extracelulares de Steven Banik, Kayvon Pedram, Simon Wisnovsky, Green Ahn, Nicholas Riley y Carolyn Bertozzi, publicado en Nature (2020).
Mecanismo de las drogas convencionales
- Se unen a un objetivo, generalmente un objetivo patógeno o una proteína en el cuerpo que contribuye a la enfermedad.
- Farmacología impulsada por la ocupación = el fármaco se une al objetivo y bloquea la función
- Por ejemplo, el ibuprofeno se une a una enzima y bloquea su actividad, lo que a su vez bloquea la vía inflamatoria.
- Limitación: no se puede bloquear el 100% de la proteína
Beneficios del degradador vs. Medicamentos convencionales
- El degradador puede unirse al objetivo y eliminarlo para reducir el nivel de una proteína objetivo.
- La mayoría de las proteínas tienen múltiples dimensiones para funcionar.
- Cuando bloqueas la proteína, probablemente hay otras interacciones de proteínas que no se ven afectadas.
- Cuando degradas la proteína por completo, le quitas todas las funciones a la proteína.
- El degradador tiene más ejes de efecto.
PROTAC: Nueva Clase de Medicamentos
- PROTAC = proteólisis dirigida a quimera
- Una nueva forma de detener la proteína patógena es apuntar a su degradación
- En la naturaleza, el mecanismo central para la degradación de proteínas en una célula es marcar cadenas de ubiquitina que señalan la degradación.
- Concepto: construir una molécula que cree una brecha entre la proteína objetivo y la maquinaria de ubiquitina
- Mecanismo: PROTAC puede unirse a proteínas objetivo y aportarle una enzima que agrega ubiquitina
- PROTAC aumenta la ubiquitina e impulsa la degradación
- Usar un mecanismo endógeno para atacar una gama más amplia de proteínas que sería posible con un inhibidor
Limitaciones de PROTAC
- No todas las proteínas son accesibles mediante PROTAC
- Los procesos PROTAC funcionan sobre proteínas dentro de la célula (citosol o núcleo)
- Pero hay todo un mundo de proteínas fuera de la célula (es decir, en la superficie celular) o secretadas por la célula y liberadas en el espacio extracelular.
- LYTAC: Mecanismo y vía celular de quimera dirigidos a lisosomas
- LYTAC nació de la necesidad de identificar otros mecanismos para llegar a proteínas que no se encuentran dentro de una célula.
- La estrategia de degradación proporciona un efecto más potente con dosis más bajas.
- La naturaleza utiliza la vía endosoma-lisosoma: las células internalizarán y engullirán moléculas del espacio extracelular en vesículas endosómicas.
- LYTAC imita la vía de degradación natural de la vía endosoma-lisosoma
- Mecanismo: una parte se une a la proteína que desea degradar y la otra parte se une al sistema receptor de tráfico lisosomal.
- Las moléculas interactúan con los receptores y se unen a un objetivo de interés.
- La especificidad y la afinidad son claves
Próximos pasos
- Las proteínas extracelulares ahora deberían agregarse a la lista de objetivos potenciales para la estrategia de degradación.
- Actualmente, el grupo está experimentando mejoras de segunda y tercera generación de la tecnología LYTAC.
- Mejorar la estructura: nueva química que se diseñará mejor para identificar la mejor geometría para el objetivo
- Desarrollar LYTAC a partir de otras moléculas.
- Mejoras en la capacidad de apuntar a diferentes receptores mediante el tráfico lisosomal
Uso futuro de los medicamentos LYTAC
- Aplicaciones terapéuticas esperanzadoras para enfermedades que implican la agregación de proteínas en un entorno extracelular
- El enfoque LYTAC puede potencialmente tratar enfermedades amiloides como el Alzheimer y el Parkinson