Summary of A16z Podcast Episode: Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Podcast: A16z
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— Description —
Discover how LYTAC degraders, a groundbreaking class of drugs, have the potential to target extracellular proteins and revolutionize the field of protein degradation Explore their potential therapeutic applications in amyloid diseases like Alzheimers and Parkinsons.
Bio Eats World: Degrading Problem Proteins with Drugs | Journal Club (Ep 2)
Table of contents
चाबी छीनना
- पारंपरिक दवा तंत्र 100% प्रोटीन को अवरुद्ध नहीं कर सकता
- डिग्रेडर्स के पास प्रभाव के अधिक अक्ष होते हैं
- प्रोटीनोलिसिस टारगेटिंग काइमेरा (PROTAC) डिग्रेडर्स कोशिका के अंदर प्रोटीन पर कार्य करते हैं लेकिन नए LYTAC डिग्रेडर्स बाह्य कोशिकीय स्थान में प्रोटीन को लक्षित कर सकते हैं
- बाह्यकोशिकीय प्रोटीन को अब क्षरण रणनीति के संभावित लक्ष्यों की सूची में जोड़ा जाना चाहिए
- लाइसोसोम-टारगेटिंग काइमेरा ड्रग्स (LYTAC) अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग जैसे अमाइलॉइड रोगों में भविष्य में चिकित्सीय हो सकता है।
परिचय
- लॉरेन रिचर्डसन (@lr_bio) दवाओं के अपने नए विकसित वर्ग और संबंधित तंत्र पर चर्चा करने के लिए शोधकर्ता @carolynbertozzi की मेजबानी करती है।
- लेख: स्टीवन बानिक, कायवन पेड्राम, साइमन विस्नोव्स्की, ग्रीन अह्न, निकोलस रिले और कैरोलिन बर्टोज़ज़ी द्वारा लाइसोसोम-टारगेटिंग चिमेरस फॉर डिग्रेडेशन ऑफ़ एक्स्ट्रासेलुलर प्रोटीन्स, नेचर (2020) में प्रकाशित।
पारंपरिक औषधियों का तंत्र
- लक्ष्य से जुड़ें, आमतौर पर शरीर में एक रोगजनक लक्ष्य या प्रोटीन जो बीमारी में योगदान देता है
- अधिभोग संचालित फार्माकोलॉजी = दवा लक्ष्य से जुड़ती है और कार्य को अवरुद्ध करती है
- उदाहरण के लिए, इबुप्रोफेन एक एंजाइम से जुड़ जाता है और उसकी गतिविधि को अवरुद्ध कर देता है जो बदले में सूजन के मार्ग को अवरुद्ध कर देता है
- सीमा: 100% प्रोटीन को अवरुद्ध नहीं किया जा सकता
डिग्रेडर बनाम के लाभ पारंपरिक औषधियाँ
- डिग्रेडर लक्ष्य को बांध सकता है और समाप्त कर सकता है जिससे आप लक्ष्य प्रोटीन के स्तर को कम कर सकते हैं
- अधिकांश प्रोटीनों के कार्य करने के कई आयाम होते हैं
- जब आप प्रोटीन को रोकते हैं, तो संभवतः प्रोटीन की अन्य अंतःक्रियाएं प्रभावित नहीं होती हैं
- जब आप प्रोटीन को पूरी तरह से ख़राब कर देते हैं, तो आप प्रोटीन के सभी कार्यों को ख़त्म कर देते हैं
- डिग्रेडर में प्रभाव की अधिक धुरी होती है
PROTAC: दवाओं का नया वर्ग
- PROTAC = प्रोटियोलिसिस लक्ष्यीकरण चिमेरा
- रोगजनक प्रोटीन को बंद करने का एक नया तरीका क्षरण को लक्षित करना है
- प्रकृति में, किसी कोशिका में प्रोटीन के क्षरण का केंद्रीय तंत्र यूबिकिटिन श्रृंखलाओं को चिह्नित करना है जो क्षरण का संकेत देते हैं
- अवधारणा: एक अणु का निर्माण करें जो लक्षित प्रोटीन और यूबिकिटिन मशीनरी के बीच अंतर पैदा करता है
- तंत्र: PROTAC लक्ष्य प्रोटीन को बांध सकता है और इसमें एंजाइम ला सकता है जो यूबिकिटिन जोड़ता है
- PROTAC यूबिकिटिन को चालू करता है और गिरावट को प्रेरित करता है
- प्रोटीन की एक विस्तृत श्रृंखला को लक्षित करने के लिए अंतर्जात तंत्र का उपयोग करना जो एक अवरोधक के साथ संभव होगा
PROTAC की सीमाएँ
- सभी प्रोटीन PROTAC द्वारा पहुंच योग्य नहीं हैं
- PROTAC प्रक्रियाएं कोशिका के अंदर प्रोटीन पर कार्य करती हैं (साइटोसोल या न्यूक्लियस)
- लेकिन कोशिका के बाहर (यानी, कोशिका की सतह पर) या कोशिका द्वारा स्रावित और बाह्य अंतरिक्ष में छोड़े गए प्रोटीन की एक पूरी दुनिया होती है
- LYTAC: लाइसोसोम लक्ष्यीकरण चिमेरा सेलुलर मार्ग और तंत्र
- LYTAC का जन्म कोशिका के अंदर नहीं पाए जाने वाले प्रोटीन तक पहुंचने के अन्य तंत्रों की पहचान करने की आवश्यकता से हुआ था
- गिरावट की रणनीति कम खुराक के साथ अधिक शक्तिशाली प्रभाव प्रदान करती है
- प्रकृति एंडोसोम-लाइसोसोम मार्ग का उपयोग करती है: कोशिकाएं बाह्यकोशिकीय स्थान से अणुओं को आंतरिक रूप से ग्रहण करके एंडोसोमल पुटिकाओं में ले जाएंगी
- LYTAC एंडोसोम-लाइसोसोम मार्ग के प्राकृतिक क्षरण मार्ग की नकल करता है
- तंत्र: एक हिस्सा उस प्रोटीन को बांधता है जिसे आप ख़राब करना चाहते हैं, दूसरा हिस्सा लाइसोसोमल-ट्रैफिकिंग रिसेप्टर सिस्टम को बांधता है
- अणु रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हैं और रुचि के लक्ष्य से जुड़ते हैं
- विशिष्टता और आत्मीयता कुंजी हैं
अगले कदम
- बाह्यकोशिकीय प्रोटीन को अब क्षरण रणनीति के संभावित लक्ष्यों की सूची में जोड़ा जाना चाहिए
- समूह वर्तमान में LYTAC प्रौद्योगिकी की दूसरी और तीसरी पीढ़ी के सुधार से गुजर रहा है
- संरचना में सुधार: लक्ष्य के लिए सर्वोत्तम ज्यामिति की पहचान करने के लिए नई रसायन विज्ञान को और अधिक इंजीनियर किया जाएगा
- अन्य अणुओं से LYTACs विकसित करें
- लाइसोसोमल ट्रैफिकिंग के माध्यम से विभिन्न रिसेप्टर्स को लक्षित करने की क्षमता में सुधार
LYTAC औषधियों का भविष्य में उपयोग
- चिकित्सीय अनुप्रयोग उन बीमारियों के लिए आशाजनक हैं जिनमें बाह्य कोशिकीय वातावरण में प्रोटीन का एकत्रीकरण शामिल है
- LYTAC दृष्टिकोण संभावित रूप से अल्जाइमर और पार्किंसंस जैसे अमाइलॉइड रोगों का इलाज कर सकता है